Donna Karan zaczęła pracować bardzo wcześnie dla Liz Claiborne. Przygodę ze światem mody zaczęła w połowie lat siedemdziesiątych, kiedy to razem z przyjaciółmi ze szkolnej ławki stali się głównymi projektantami domu mody Takihyo Corporation. W 1984 roku wraz z mężem założyła własną firmę, projektującą "nowoczesną odzież dla nowoczesnych ludzi", a rok później ukazała się jej pierwsza kolekcja damska.

Pod koniec lat osiemdziesiątych Donna Karan poszerzyła swoją kolekcję o bardziej drogocenne wyroby, dla młodych kobiet. Tworzyły one linię zwaną DKNY. W 1990 roku wypuściła na rynek dżinsy oraz zaczęła produkcję odzieży męskiej. Większa część jej wytworów była przypisana do linii DKNY.

Donna Karan jest nazywana "Królową Siódmej Alei".